Jak1抑制剂的研究进展

一、溃疡性结肠炎疾病介绍

       溃疡性结肠炎（UC）是慢性炎症性肠病，特点为黏膜炎症反复发作，常从直肠开始蔓延至结肠。全球约有680万IBD患者，UC治疗多样，包括传统药物、生物制剂及新兴疗法如JAK抑制剂和S1P受体调节剂ozanimod（唯一UC专用）。但疗效有限，抗TNF治疗失败率高，生物制剂虽有效，但中重度患者缓解率不足半数，且治疗不依从现象普遍（30-45%），影响病情控制。生物制剂需频繁肠外给药，增加患者负担。近期，新药托法替尼等加入UC治疗行列，以期改善治疗现状。

二、托法替尼治疗溃疡性结肠炎

      托法替尼，原为关节炎用药，现扩用于UC治疗。其小分子特性，口服即速达峰值，无单抗免疫风险。但作为泛Jak抑制剂，JAK2抑制关联细胞减少，且安全性引关注。高剂量托法替尼增加肺血栓、死亡风险，MACE与癌症风险亦高于TNF抑制剂。因此，非选择性抑制或致不良反应，亟需研发更安全的选择性二代JAK抑制剂。

三、 JAK / STAT通路

       JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，是细胞内酪氨酸激酶，参与细胞因子受体磷酸化，启动信号转导。细胞因子结合受体后，激活JAKs，进而磷酸化STATs，调控基因转录，影响造血、免疫、炎症等过程。JAK1广泛表达，参与多种细胞因子信号转导，包括IFN、IL-2至IL-21等。JAK/STAT通路在UC等IBD中起关键作用，通过调控IL-6、IL-12等炎症因子信号，影响炎症反应。JAK1抑制剂可能通过抑制这些炎症因子信号缓解UC，但需注意其可能影响IFN抗病毒免疫，增加不良事件风险。

四、Filgotinib的药代动力学

      非哥替尼口服后快速吸收，1-3小时内达血药峰值，暴露量与剂量正相关。其主要代谢物GS-829845快速生成，暴露量高但效力低，亦具JAK1选择性。食物略延迟吸收但不影响药代参数。两者血浆蛋白结合率低，稳态浓度分别在给药后第2天和第4天达到。非哥替尼及其代谢物主要通过尿液排出，半衰期适中，药物相互作用少。

五、Upadacitinib药代动力学

       Upadacitinib的IR制剂在1-48mg剂量内迅速吸收，禁食时约1小时达血药峰，浓度随后双相下降，半衰期6-15小时。其最大浓度与剂量成正比，且约16%-21%以原形随尿排出。BID给药无累积，为优化至QD，开发了ER配方。ER制剂空腹时2-3小时、非空腹时4小时达峰，第4天达稳态，平均半衰期9-14小时。与IR相比，ER制剂在相同剂量范围内生物利用度为76%。

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