膀胱癌动物模型的构建

       膀胱癌为常见恶性肿瘤，男性发病率高于女性，城市高于农村。研究其机制需依赖膀胱癌动物模型。模型分五类：致癌物诱导、移植瘤、自发性、基因工程及异位模型。每种模型各有优劣，研究时应根据实验目标合理选择，以优化膀胱癌生物学探索、药物研发及个体化治疗策略。

一、动物的选择

尽管狗、猴等大型哺乳动物在生物学特性上更贴近人类，但考虑到经济成本高昂及伦理考量，它们较少被选为膀胱肿瘤模型的研究对象。相比之下，大鼠、小鼠、仓鼠、兔等小动物因成本低廉且易于操作，成为常用的实验动物。此外，也有研究者采用几内亚猪、犬、猴等动物进行特定研究。

二、造模方法

1.原位致癌物诱发性膀胱癌动物模型

操作方法：

当前，诱导膀胱癌的主要化学试剂包括FANFT、BBN和MNU。FANFT为硝基呋喃类，通过口服给药，长期（超8个月）可致膀胱癌近100%发生率。BBN与MNU均为亚硝基类，BBN既可口服也可膀胱灌注，其致癌作用可直接或间接，诱导期约5至8个月。这些试剂在膀胱癌研究中扮演着关键角色。

实验方法：

可以选用雌性 Fisher344 大鼠，给与含 0.05%N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺(BBN)饮用水 8 周。

模型评价：

优点：模型构建简易，给药方式灵活，剂量可控，环境污染少。MNU诱导周期短，可加速成瘤。诱导成功率高，适用多种动物，肿瘤特征近似人类膀胱癌。

缺点：FANFT、BBN诱导周期长，损害肝肾功能，增加病死率。MNU可能引发尿道损伤及并发症。操作技术要求高，雌性动物模型多，不符合人类发病性别特征。

2. 原位移植瘤膀胱癌动物模型

操作方法：将肿瘤单细胞悬液植入膀胱，建立原位移植瘤膀胱癌动物模型。

实验方法：有研究者应用一种新型实验装置，经尿道插入实验小鼠膀胱内，定位膀胱黏膜切割破坏正常膀胱黏膜屏障，再灌入人膀胱癌细胞株E J进行种植。

模型评价：

优点：注射法精确控制瘤细胞量，模拟人体膀胱癌行为；灌注法诱导高效，成瘤率近97%，与细胞量及接触时间相关。

缺点：手术建模技术要求高，影响成活率；注射法易致癌细胞转移；抗生素使用干扰免疫治疗，增加实验变数；灌注法细胞量控制不精确。

3. 原位自发性膀胱癌动物模型

原位自发性膀胱癌动物模型因其与人类原发性膀胱癌高度相似，具有极高的研究价值。两者的共性涵盖：

• 癌症占比相似性，如犬类膀胱癌发病率约为1%-2%，病理类型以尿路上皮癌为主；
  
• 相似的发病年龄分布；
  
• 共同的致癌风险因素；
  
• 组织病理学特征的相似性；
  
• 临床表现的吻合；
  
• 癌细胞转移模式的类比；
  
• TNM分期标准的通用性；
  
• 分子生物学特征的相似性；
  
• 对单一化疗药物反应的相似性。
  
  

模型评价：

缺点：

原位自发性膀胱癌动物罕见；

模型制作困难、耗时；

模型制作重复性较难保证。

4. 原位基因工程膀胱癌动物模型

实验方法：

通过基因工程技术处理所需实验动物模型的特定目的基因，使其对致癌诱导剂的易感性增加。

模型评价：

优点：

动物模型与人膀胱癌极为一致；

可从分子水平研究膀胱癌的基因功能。

缺点：对实验人员技术水平及实验设备要求极高。

5. 异位膀胱癌动物模型

实验方法：

将肿瘤单细胞悬液或肿瘤组织块植入实验动物皮下（常选实验动物肋腹或后腿处）、腹腔、静脉，建立异位膀胱癌动物模型。

模型评价：

优点：

操作相对简单；

膀胱癌异位植入后发生率高，近100%。

缺点：

肿瘤在鼠类中的传代成功率低，为15%~38%；

肿瘤组织块植入法(肿块包埋法)所植入膀胱肿瘤细胞数量不定。

三、结论

膀胱癌动物模型构建及监测虽已成熟，但各有利弊，难以全面复刻人类膀胱肿瘤的生物学特性。因此，选择恰当的实验方案，以优化实验效果，对膀胱癌生物学研究、药物研发及个体化治疗策略的制定具有关键作用。合理设计实验方案，是确保研究成果准确性与实用性的基石。

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