糖尿病动物模型大汇总

一、糖尿病背景

       糖尿病为复杂代谢病，特征为慢性高血糖，涉及遗传、环境及免疫因素，具体机制未明。其典型标志为高空腹血糖或随机血糖值，伴“三多一少”症状。此疾病可引发心脏、肾脏、视网膜、神经等多系统并发症，及伤口愈合不良、感染等问题。糖尿病主要分为1型（胰岛素绝对不足）、2型（胰岛素分泌不足或抵抗）等，其中前两者临床常见。针对此，动物模型研究主要聚焦于1型和2型糖尿病的模拟与探索。

二、1型糖尿病动物模型

一般而言，1型糖尿病发病人数占临床确诊糖尿病总人数的10%左右。

典型的表现就是胰岛β细胞被破坏，导致胰岛素绝对缺乏，从而引起高血糖等全身性的代谢障碍。

目前使用较多的动物模型主要有3种。

1. STZ诱发的糖尿病动物模型

      STZ全称链脲佐菌素，这种药物的亚硝基脲结构能够选择性地损伤胰岛β细胞，损伤后的胰岛重构，继而纤维化。显然，STZ的剂量是关键因素，注射剂量大则完全损伤胰岛，胰岛素绝对缺乏，形成1型糖尿病。

大鼠需禁食12小时但保持饮水，优选雄性以避免雌性因雌激素水平差异对STZ（链脲佐菌素）反应不一。STZ应即时配制为2%溶液，通过单次腹腔注射给予，剂量为50mg/kg，注射时需确保未误入胃肠道。

注射后2至3天，连续三天利用尿糖试纸监测尿糖，同时采用葡萄糖氧化酶法测定血糖。若尿糖呈现强阳性（≥3+），且血糖持续上升，则初步判断注射有效。一周后，大鼠应显现糖尿病典型症状（多饮、多食、多尿、体重减轻），此时再次检测，若尿糖仍强阳性且血糖≥16.67mmol/L，则确认糖尿病模型构建成功。

注意事项：

（1）大鼠因对STZ敏感度高，更适用于糖尿病模型构建，减少实验误差。

（2）血糖、尿糖检测指标及时点已获广泛认可，适合作为实验评估标准。

（3）单次大剂量STZ注射能有效损伤胰岛细胞，满足糖尿病模型需求。

（4）精确控制STZ剂量并预实验优化，适时补充胰岛素，降低死亡率。

（5）STZ诱导的糖尿病模型稳定持久，适合长期研究。

（6）腹腔注射STZ构建糖尿病模型，死亡率低于静脉注射。

2. allxon诱发的糖尿病动物模型

       四氧嘧啶（Allxon）是细胞毒物，通过超氧自由基损伤胰岛β细胞，减少胰岛素分泌。常用浓度1%-3%，注射量30-40mg/kg，静脉注射优于腹腔注射。注射时应快速（30秒内），提高成模率。选用雄性大鼠，造模前禁食12小时，增强敏感性。注射后6小时灌胃25%葡萄糖水可降低死亡率。18小时后大鼠展现高血糖等症状，两周内可成功构建1型糖尿病模型。

注意事项：

（1）Allxon造模后大鼠血糖可能短期恢复，适合短期观察，因胰岛代偿。

（2）豚鼠对Allxon不敏感，不宜使用。

（3）STZ较Allxon成本高。

3. 自发性1型糖尿病动物模型

（1）BB大鼠：一种源自Wistar大鼠的自发遗传1型糖尿病模型，国际上较为常见，国内较为罕见。其特点包括高血糖、高血酮、糖尿及胰岛β细胞受损，症状与青少年型糖尿病相似，早期胰岛炎症显著，晚期则伴随严重胰岛纤维化。

（2）NOD小鼠：非出生即患糖尿病的啮齿类模型，于100-200日龄突发糖尿病，雌性发病率高于雄性。其发病机制可能与免疫介导的胰岛炎症紧密相关。此模型独特之处在于其性别偏向性，为研究雌性1型糖尿病的发病机制提供了宝贵资源，填补了其他模型多使用雄性的空白。

三、2型糖尿病动物模型

1. 高脂高糖饮食加STZ大鼠动物模型

       STZ破坏胰岛细胞程度与其用量相关，可结合高脂高糖饲料诱导胰岛素抵抗，再小剂量STZ不完全损伤胰岛β细胞致分泌障碍，构建2型糖尿病大鼠模型。饲料配方可购商用或自制（猪油10%，胆固醇2.5%，蔗糖20%，胆酸盐1%，普通饲料66.5%）。造模流程：高脂高糖饲养4周，注射STZ（25mg/kg，0.25%浓度）后续饲4周；或STZ剂量增至30mg/kg，每周1次共2周。模型验证标准为血糖>7.8mmol/L及胰岛素敏感指数下降。

注意事项：

（1）高脂高糖饮食的动物非常容易死亡，尤其是在注射了STZ之后依然采用高质高糖喂养，这个死亡率真的说不准。

（2）糖尿病动物极易发生感染，动物间的撕咬伤也不易愈合；此外要经常换垫料，因为动物都是多尿的，潮湿的饲养笼更容易出问题。唯一的办法就是勤快点，细心照料你的动物。

2. 自发性2型糖尿病动物模型

（1）KK-A(y)小鼠：源自KK小鼠与C57BL/6J杂交的肥胖型2型糖尿病模型，5周即显肥胖与糖尿病症状，胰岛细胞受损严重，且早期即现糖尿病肾病，是研究该病的优质模型。

（2）ZDF大鼠：基于胰岛素抵抗Zucker大鼠近亲繁殖的稳定遗传模型，表现为肥胖、胰岛素抵抗及多项代谢异常，血糖通常不高但血脂显著升高，是研究代谢综合征的理想选择。

（3）db/db小鼠：C57BL/KsJ来源的自发性糖尿病小鼠，贪吃致肥，早发三多一少，寿命短，糖肾表现早现，是糖肾研究的优选模型。

（4）ob/ob小鼠：典型肥胖高血糖模型，名如其鼠，肥胖且高血糖显著，是研究肥胖与糖尿病关系的常用模型。

（5）其他模型：包括NSY小鼠、OLETF大鼠及多种基因编辑小鼠如GK/IRS-1双敲、MKR转基因等，各具特色，适合深入研究特定糖尿病机制。

四、验模指标

（1）禁食空腹血糖检测

（2）口服葡萄糖耐量试验

（3）血胰岛素水平

（4）胰岛素敏感指数

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