揭秘动脉粥样硬化，

看ApoE KO与Ldlr KO小鼠

如何成为科研先锋，

引领我们深入了解这一健康挑战！

      动脉粥样硬化，心脏与大脑健康的隐形威胁，源于脂质代谢失衡。它悄然始于动脉内膜，脂质与糖类沉积，伴随出血与血栓，纤维增生与钙质沉积接踵而至。这一过程使动脉壁增厚变硬，管腔狭窄，最终影响血液流通。大中动脉尤易受累，若血流受阻，则器官缺血受损。因其黄色粥样外观，得名动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化的形成过程可精炼为3大阶段：

脂质积聚：首先，动脉壁内发生脂质，特别是游离胆固醇和胆固醇酯的积聚，这是动脉粥样硬化病变的起始步骤。

细胞增殖与反应：随后，平滑肌细胞和单核细胞（可能伴随淋巴细胞）在病变区域增生，这些细胞对脂质积聚作出反应，进一步加剧病变过程。

结缔组织生成：在细胞增殖的同时，平滑肌细胞开始合成并分泌关键的结缔组织成分，如弹性纤维蛋白、胶原纤维蛋白和蛋白多糖，这些成分的沉积与积累导致动脉壁结构发生改变，形成纤维斑块，最终造成动脉管腔狭窄。

ApoE KO小鼠和Ldlr KO小鼠:

      ApoE（载脂蛋白E）是一种关键的脂肪运载蛋白，作为乳糜微粒和中密度脂蛋白（IDL）的组成部分，它肩负着运输脂蛋白、脂溶性维生素以及胆固醇的重任。ApoE基因精准定位于第7号染色体上，其结构包含七个重要的外显子区域，这些外显子共同调控着ApoE蛋白的功能与表达。

      ApoE小鼠模型展现出显著的高血脂特征，早期即现动脉脂肪沉积，晚期脑内形成脂瘤性纤维瘤，伴随学习记忆减退。该模型与多种疾病相关，如CHD、高脂血症、脑梗、AD及乙肝。它是研究ApoE基因与糖尿病、肥胖、心血管健康、动脉粥样硬化及新陈代谢间复杂联系的理想工具。

      低密度脂蛋白受体（LDLR）是调控低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）进入细胞的关键，对维持脂蛋白平衡至关重要。其缺失会干扰脂蛋白的正常摄取与清除过程。值得注意的是，即便在标准饮食条件下，小鼠血浆中LDL胆固醇水平仍可显著升高。然而，在缺乏高脂饮食刺激时，Ldlr基因缺陷小鼠的动脉斑块形成相对有限；要达到显著的斑块病变效果，往往需要辅以高脂高胆固醇的饮食条件。

       Ldlr小鼠血清胆固醇远超野生型，可达2至4倍。高脂饮食进一步加剧其代谢异常，诱发肥胖、高胆固醇、高甘油三酯及胰岛素抵抗，模拟人类NASH病变。此模型广泛用于糖尿病、肥胖及高脂诱导NASH等代谢疾病的研究，具有重要科研价值。

1. ApoE和Ldlr小鼠模型是动脉粥样硬化研究中的两大主力军，它们虽均能诱导高胆固醇血症，但脂蛋白特性及促进动脉粥样硬化的机制各异，为研究基因产物与细胞类型在其中的作用提供了独特视角。

2. 传统上，动脉粥样硬化研究往往局限于单一模型与性别，以探讨特定基因产物的效应，这种局限性可能影响结论的全面性。

3. 跨模型基因操作研究显示，尽管有时能在ApoE与Ldlr模型中观察到相似效果，但更多情况下，同一操作在两者间产生截然不同的结果，且性别差异亦不容忽视。

4. 理想的研究设计应涵盖在同一饲养环境中，对两种小鼠模型实施相同基因操作，并严格控制饲喂条件与血浆胆固醇水平，同时在雄性与雌性小鼠的动脉多处及病变各阶段进行广泛采样，以确保结果的全面性与准确性。

基因操作对两种小鼠模型

动脉粥样硬化病变区域的影响

大鼠动脉粥样硬化模型：

Ldlr与ApoE小鼠为动脉粥样硬化经典模型，但大鼠难成典型病变。张等人利用CRISPR/Cas9技术创建ApoE/Ldlr单双KO大鼠模型，发现基因敲除致血脂异常、肝脂肪变性，且正常饮食下48周即现腹主动脉斑块，伴单核细胞浸润、炎症因子表达增及巨噬细胞积聚，揭示单核细胞转运与内皮炎症在动脉粥样硬化中的关键作用。

（血清中的脂质和脂蛋白的分布）

（正常饮食喂养突变大鼠的动脉粥样硬化特征）

（西方饮食喂养大鼠的代表性动脉粥样硬化结果）

（西方饮食喂养的 72 周龄大鼠主动脉严重动脉粥样硬化和巨噬细胞积聚）

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