巨噬细胞调节肠道微生物驱动肝脏炎症

一、背景

本研究聚焦于肝脏内免疫细胞的多样性，特别是巨噬细胞亚群如何影响免疫反应调节与炎症防控，同时考察肠道微生物及其代谢物在这一复杂过程中的关键作用。通过对比门静脉区与中央静脉区的差异，揭示肝脏免疫系统的独特功能分区及其对全身健康的影响。

二、主要发现

1. PV区特定巨噬细胞亚群具有免疫抑制特性

研究团队利用空间转录组学分析小鼠肝脏，基于Cyp2f2和Cyp2e1表达界定PV与CV区。GO分析显示PV区免疫抑制通路富集，炎症调控更严格。单细胞测序揭示Kupffer细胞分MP1、MP2两亚群，MP2高表达Marco及抗炎因子，具免疫抑制功能，且集中分布于PV区，而MP1则广泛分布，表明肝脏免疫调控具区域特异性及细胞亚群差异化。

2. Marco-IL-10轴在MP2细胞的抗炎效应中的重要作用

研究团队聚焦于MP2细胞通过IL-10和Marco调控免疫的机制。MP2细胞作为肝脏主要IL-10生产者，其IL-10对PV区炎症至关重要。阻断IL-10后，PV区中性粒细胞积聚增加，显示IL-10抑制炎症。进一步发现，IL-10减少肝窦内皮细胞ICAM-1表达，阻止中性粒细胞粘附，并调节趋化因子表达。Marco与Il10表达正相关，Marco缺失降低Il10表达，增强PV区炎症。活体成像也证实Marco敲除小鼠因缺乏IL-10信号，PV区炎症加剧。综上，Marco-IL-10轴是MP2细胞发挥抗炎作用的关键，调控着肝脏免疫微环境。

门静脉周围巨噬细胞亚群抑制性地调节免疫激活    

3. 肠道微生物在维持肝脏PV区域免疫抑制环境中的重要作用   

研究探索了肠道微生物对肝脏内MP2巨噬细胞亚群生成及功能的影响。实验显示，在无肠道共生菌（如GF、ABX处理及Myd88−/−小鼠）条件下，MP2细胞数量及伴随的Il10表达均显著下降，对比SPF小鼠。进一步，通过活体成像技术，发现肠道共生菌耗竭导致的小鼠在肝脏PV区域对激光诱导损伤的炎症反应加剧，表现为中性粒细胞积累增多。这些结果强调了肠道微生物在维持肝脏PV区域免疫稳态、抑制炎症反应中的核心作用。

肠道共生微生物诱导门静脉周围免疫抑制性Kupffer细胞

4. Odoribacteraceae 通过提供 isoallo-LCA 促进对MP2细胞的诱导

研究发现，SPF小鼠中MP2细胞数量因饲养条件而异，其中SPF-A高于SPF-B。16S rRNA测序揭示五个细菌可能促进MP2细胞生成，Odoribacteraceae因其与MP2细胞比例相关而受关注。实验显示，Odoribacteraceae单独不足以诱导MP2细胞，但与其他共生菌共存时效果显著。机制研究显示，Odoribacteraceae与其他细菌协同作用产生isoallo-LCA，后者在SPF小鼠中含量更高。口服isoallo-LCA可增强MP2细胞诱导及Il10表达，提示Odoribacteraceae通过代谢产物isoallo-LCA部分介导其对MP2细胞的诱导作用，揭示了肠道菌群代谢产物在调节肝脏免疫中的重要性。

5. MP2细胞保护机体免受肠道细菌驱动的炎症

研究团队推测MP2细胞在PV区域的优势分布旨在抵御肠道微生物的潜在炎症威胁。通过DSS诱导的结肠炎模型，发现Marco−/−小鼠在急性及慢性阶段均表现出加剧的肝脏炎症反应，表明MP2细胞对控制肠道微生物诱导的炎症至关重要。此外，分析PSC患者肝脏样本发现，与对照相比，门脉区Marco+巨噬细胞数量显著减少，进一步支持了MP2细胞在抵御肠道微生物诱导的慢性炎症性肝病中的保护作用。这些发现强调了MP2细胞在维持肝脏健康、预防炎症性肠病相关肝损伤中的生理意义。

三、总结

本研究揭示了Kupffer细胞亚群MP2在肝脏PV区的免疫调节功能，对于防御肠道微生物入侵至关重要。MP2细胞在PV区的优先分布及其抗炎作用，为维护肝脏健康提供了天然屏障。该发现不仅增进了对肝脏免疫机制的理解，也为PSC、NASH等慢性肝病的治疗提供了新的潜在靶点，具有重要的临床应用前景。

参考文献：Miyamoto, Y., Kikuta, J., Matsui, T. et al. Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07372-6 

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