阿尔茨海默症动物模型构建

       阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，简称AD），俗称老年痴呆症，是一种老年期常见的中枢神经系统退行性病变。该病起病隐匿，临床上主要表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等全面性痴呆症状。随着病情发展，患者日常生活能力逐渐下降，需要长期治疗。病因至今尚未明确，可能与基因、环境、生活方式等多种因素有关。阿尔茨海默症好发于有家族史的老年人，且女性发病率高于男性。疾病进程通常分为轻度、中度和重度痴呆期，最终可能导致患者昏迷并死于感染等并发症。

一、常见AD小鼠模型

衰老类小鼠模型

1.自然衰老模型

早期AD研究采用自然衰老小鼠模型，即将幼鼠饲养至老年期。此模型简单，能模拟神经元退变、记忆障碍等病理特征。但建模周期长，需超15个月，且老龄小鼠易患其他疾病，健康状况差，死亡率高，群体状态难统一，影响研究稳定性。

2. D-半乳糖诱导衰老模型

D-半乳糖作为加速剂，通过皮下持续注射，促使小鼠细胞加速衰老与凋亡，模拟自然衰老过程。数周后，小鼠展现出学习记忆衰退、行动迟缓等衰老迹象，伴随神经元减少及脑内抗氧化酶SOD活性降低，这些特征与老年小鼠高度相似。

3. 快速衰老模型

SAMP8小鼠模型是老龄化疾病研究的热门选择，6月龄后快速老化，展现学习记忆下降、Aβ沉积等AD特征。其优势在于短饲养周期和显著衰老表现，但繁殖力弱且价格不菲，相较其他小鼠模型成本更高。

Aβ诱导AD模型

Aβ诱导AD模型通过特定脑区注射Aβ片段，模拟AD中Aβ沉积及斑块形成。此模型显著特征包括脑内Aβ积聚、胶质细胞反应及行为认知障碍。然而，其技术复杂，且病理改变多局限于注射点，难以全面反映AD患者脑内Aβ的广泛分布特点，限制了模型在全面模拟AD病理过程方面的应用。

基因编辑小鼠模型

当前AD研究常采用基因编辑小鼠模型，即将人类AD基因转入小鼠，诱发其病理表现。主流模型多基于淀粉样斑块病理（如APP、PSEN1基因），而Tau蛋白聚集模型较少。高引用模型包括APP/PS1、5xFAD、Tg2576及3xTg-AD，这些模型在揭示AD机制中发挥着重要作用。

 （AD相关的动物模型统计数据）

二、建模方法

        当前AD动物模型聚焦于构建模拟病理、生理及临床特征，关键策略涵盖衰老模拟、基因改造及外源性毒素注入等。特别是，脑内Aβ直接注射模型，通过引入Aβ1-42、Aβ1-40或Aβ25-35至海马或脑室，快速诱导Aβ沉积，形成老年斑。Aβ1-42作为核心病理成分，其核化启动纤维生长，促成典型淀粉样病变。此模型制备方法多样，注射时长灵活，为深入探索AD机制提供了有力工具。

  （常用AD动物模型的优缺点比较）

Aβ 1-42诱导AD模型的方法

1、Aβ1-42的配制

• 室温平衡Aβ1-42冻干粉30分钟。
  
• 在通风橱内，用HFIP溶解Aβ1-42至1mM，分装后真空蒸发HFIP，存于-20°C。
  
• 使用前，将Aβ1-42重悬于DMSO至5mM。
  
• 实验时，根据需求用生理盐水或脑脊液稀释至工作浓度。
  

2、小鼠单侧侧脑室埋管

小鼠麻醉固定后，头部消毒并暴露颅骨，去除结缔组织。通过脑立体定位仪定位前囟门，确定侧脑室套管位置并钻孔植入套管，用骨胶和牙科水泥固定。小鼠苏醒后单笼饲养。注射时拔出内芯，连接PE管和微量注射泵，以0.5μL/min速度注入药物。

3、行为学任务

任务开始前对各组已完成套管埋置的小鼠注射生理盐水或者Aβ1-42，微量注射泵注射速度为0.5μL/min，注射2μL。注射完后停针5min防止注射液倒流，然后放回内芯，锁紧螺帽。自发转换Y迷宫实验和新异位置识别任务：小鼠注射药物10min后，开始自发转换Y迷宫实验和新异位置识别任务的检测。

三、验证

理想的AD模型需具备三大核心要素：

神经病理学特征的高度相似性：模型应展现出阿尔茨海默病（AD）特有的两大神经病理学标志——老年斑（SP）和神经原纤维缠结（NFP），这是评估模型有效性的基础。

病理生理变化的显著模拟：模型需能模拟AD的关键病理生理过程，包括神经元的进行性死亡、神经突触连接的显著减少以及星形胶质细胞的异常增生等，这些变化是AD疾病进展的重要标志。

认知功能障碍的明确表现：除了病理学上的相似性外，模型还应在行为学层面表现出与AD患者相似的认知功能衰退，如学习记忆能力下降、空间定向障碍等，这是评估模型能否有效模拟AD临床症状的关键。

AD研究中，小鼠模型是关键，助力生物学机制探索、靶点验证及药物筛选。转基因与非转基因模型均能模拟AD病理。尽管遗传与生化研究深入，但鉴于AD的认知障碍核心，评估干预效果终需聚焦于学习与记忆测试，确保治疗策略能有效改善这一核心症状。

AD小鼠模型行为分析常用的测试实验包括：情境恐惧条件反射、放射臂水迷宫和Morris水迷宫。

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