乳腺癌小鼠模型在癌症研究中具有重要意义。它们能够模拟人体乳腺癌的发生fa展，为疾病发生机理研究、药物新靶点发现及临床前药效学评价提供重要的理论和实验基础。这些模型不仅周期短、成本低，还广泛应用于药物筛选、药效评价及临床预测等方面。此外，乳腺癌小鼠模型与人类乳腺癌在基因组水平上有一定的相似性，有助于更好地认识人类癌症。

2022年全球主要癌症

发病率及死亡率前10位统计

乳腺癌模型介绍

乳腺癌分子分型及适用细胞系

乳腺癌肿瘤细胞系模型虽广泛用于基础研究，但因其遗传变异和异质性，难以准确测试药物作用。为此，PDX模型应运而生，它采用患者手术新鲜肿瘤组织移植至免疫缺陷小鼠，如M-NSG小鼠，以模拟原发乳腺癌。此模型还可进行人类免疫系统重建，为肿瘤免疫治疗评估提供平台，助力药物开发和个体化治疗。

Fig1 乳腺癌PDX模型构建流程示意图

一、自发型乳腺癌模型

自发型乳腺癌模型基于未经人工干预、自然发生乳腺癌的小鼠，常用近交系小鼠如SHN和C3H。其中，SHN小鼠因其高度模拟人类乳腺癌的特性而备受青睐，但成瘤周期长，且肿瘤发生不同步，难以在短期内获得具有统计意义的实验数据。这一模型在乳腺癌研究中具有独特价值，但在实验设计上需考虑其局限性。

二、诱导型乳腺癌模型

诱发性乳腺癌模型通过化学诱导剂如甲基亚硝基脲（MNU）或DMBA，利用灌胃、局部涂抹或静脉注射等方式在实验动物（如大鼠）中构建。这种方法虽能模拟乳腺癌发生，但周期长，肿瘤细胞的异质性大，且恶性程度及侵袭转移能力有限，对于深入研究恶性乳腺癌的发病机理存在局限性。

三、基因工程小鼠乳腺癌模型

随着基因编辑技术的进步，基因工程小鼠乳腺癌模型逐渐普及。通过模拟人类癌基因表达或抑癌基因缺失，这些模型能高度模拟人类乳腺癌的发病过程。它们主要分为两类：转基因模型和基因敲除模型，现已成为乳腺癌研究的核心工具，为深入探究乳腺癌的发病机制提供了强有力的支持。

基因工程小鼠乳腺癌模型常采用乳腺特异性启动子如MMTV LTR来定向表达癌基因。MMTV LTR是从小鼠乳腺肿瘤病毒中分离出的特定启动子，它能驱动ERBB2（HER-2）、PyMT、Wnt-1等癌基因在乳腺中高效表达，从而诱发乳腺癌。这些转基因模型的发病表现及分子机制已较为明确，如MMTV-Wnt-1小鼠在特定周龄出现乳腺瘤，Wnt-1的高表达促进细胞恶性转化；MMTV-PyMT小鼠则快速进展至晚期乳腺癌，伴随Runx1转录因子的表达上升；而MMTV-ERBB2模型虽较少使用，但在ERBB2阳性乳腺癌研究中具有独特价值。

• 基因敲除乳腺癌模型
  
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在乳腺癌研究中，敲除抑癌基因是建立模型的重要手段，特别是针对p53这样的关键抑癌基因。然而，全身敲除p53可能导致多种肿瘤，包括淋巴瘤，限制了其应用。乳腺组织特异性基因敲除技术通过Cre-loxp系统解决了这一问题，它结合乳腺特异性Cre小鼠和抑癌基因flox小鼠，能精确地在乳腺中敲除如PTEN、BRCA等抑癌基因，诱发乳腺癌。在实验中，还可以结合条件性敲除和全身性敲除，如BRCA1乳腺组织敲除联合p53基因全身杂合突变。选择模型时，需考虑小鼠品系、发病周期、发病率及分子分型，以更好地满足研究需求。

乳腺癌分子分型及其适用的部分基因工程小鼠

基因工程小鼠乳腺癌模型在乳腺癌研究中扮演着举足轻重的角色，它们不仅在揭示肿瘤发生的分子和病理机制上发挥着关键作用，还在抗ai药物的筛选和评估中展现出巨大潜力。这些模型形成的肿瘤在形态特征上与人类乳腺癌的自然发生高度相似，因此已成为乳腺癌领域不可或缺的研究工具。

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