全蛋白质组分析揭示骨质疏松症中失调的分子特征和加速衰老：

一项为期 9.8 年的前瞻性研究

一、背景

骨质疏松症（OP）作为一种普遍的骨骼问题，其特点在于骨矿物质密度（BMD）下降以及骨折危险性增加。目前，关于循环蛋白质组学在骨质疏松症中所扮演的角色还不明确。而全蛋白质组分析技术有望为揭示骨质疏松症的发病机制提供新的视角。

二、研究设计

三、研究结果

1. 研究概述和参与a者特征

        本研究涉及3244名来自广州营养与健康研究(GNHS)的参与者，自2008年至2019年每3年随访一次。研究团队分析了413种血清蛋白及腰椎和股骨颈的骨矿物质密度(BMD)。首先，利用LightGBM确定骨质疏松症的基线蛋白质标志物，并通过线性混合效应模型(LMM)评估血清蛋白与BMD的关联。通过Meta分析综合评估蛋白对BMD的影响，构建蛋白质风险评分(PRS)评估骨骼结果。进一步比较了基于潜在类轨迹模型(LCTM)的位点特异性BMD轨迹的蛋白质平均值，并使用Klemera和Doubal模型(KDM)通过BMD蛋白生成生物年龄(BA)研究骨老化。

他们总结了发现组 (n = 1785) 和内部验证组 (n = 1630) 的基线特征（表1）。基线参与者的平均年龄和体重指数(SD)分别为57.5岁，23.1 kg/m 2，其中72%为女性。随访期间的骨质疏松事件发生在 LS 时为 836 例，发生在 FN 时为 521 例。在3 次随访过程中，LS-BMD 显著下降。

来自发现和内部验证参与者的基线特征

2. 骨质疏松症蛋白质生物标志物的鉴定

研究人员运用LightGBM方法确定了53个骨质疏松相关蛋白，其中38个关联于腰椎骨质疏松(LS-OP)，28个与股骨颈骨质疏松(FN-OP)有关。Lasso回归进一步揭示62个相关蛋白，包括43个LS-OP相关和32个FN-OP相关蛋白。荟萃分析指出，22种蛋白与骨密度有显著关系，尤其是PHLD、SAMP、PEDF、HPTR、APOA1、SHBG、CO6、A2MG、CBPN、RAIN、APOD和THBG等常见蛋白，这些血清蛋白可作为评估骨骼生物年龄的生物标志物。

血清蛋白与骨质疏松症和 BMD 之间的关联

3. PRS 与骨质疏松症和 BMD 的前瞻性关联

他们构建了骨位点特异性蛋白质风险评分(PRS)，评估已识别蛋白质生物标志物对骨密度(BMD)和骨质疏松风险的联合影响。纵向研究显示，PRS与腰椎(LS-BMD)和股骨颈(FN-BMD)的BMD呈负相关。横向分析也得出相似结果。Cox模型表明，基线PRS每增一标准差，LS和FN的骨质疏松风险分别增加39%和34%。他们还探索了PRS与骨质疏松风险的剂量-反应关系，并发现3次随访时PRS与骨质疏松风险负相关。

PRS 与骨质疏松症和 BMD 的关联

4. PRS 与骨质疏松症风险和 BMD 在 3 次随访中的横断面关联

一致性分析显示，在横断面分析中，PRS 与骨质疏松症风险之间存在负相关。

5. 生物年龄和 OP

研究人员利用鉴定出的蛋白质计算了骨骼生物年龄(BA)，并通过KDM模型评估骨骼衰老。他们发现KDM-Proage与年龄密切相关，其每增加一个标准差，腰椎骨质疏松症(LS-OP)风险增加1.25倍，股骨颈骨质疏松症(FN-OP)风险增加1.13倍。

四、结论

       本研究采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术，在中国队列的基线、第2次及第3次随访（共7704人参与测试）中分析了413种血清蛋白质组，包括发现队列和内部验证队列。Meta分析揭示22种蛋白质与骨密度(BMD)显著相关，特别是PHLD、SAMP、PEDF、HPTR、APOA1、SHBG、CO6、A2MG、CBPN、RAIN、APOD和THBG等常见蛋白。这些蛋白质被用于计算骨骼生物年龄(BA)，表明血清蛋白质组学或可成为评估骨骼衰老的关键工具。

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