维生素D调节微生物依赖性的肿瘤免疫

一、背景

维生素D在免疫调节、微生物群落形成及癌症预防中扮演关键角色，但其具体机制尚不完全清楚。维生素D（包括D3和D2）在体内转化为主要循环形式25-OHD，进而在肾脏中转化为活性形式1,25(OH)2D，调节基因表达。Gc球蛋白影响维生素D的可利用性，因其能结合25-OHD。cDC1s细胞对产生抗肿瘤CD8+T细胞至关重要，而肿瘤细胞分泌的sGSN可抑制其免疫功能。Gc球蛋白与sGSN有相似的肌动蛋白结合能力，引发疑问：Gc球蛋白是否也会抑制抗肿瘤CD8+T细胞响应？

二、研究发现

Gc球蛋白在维生素D代谢过程中起到关键作用，它影响维生素D的可利用性，并通过与小肠上皮细胞的维生素D受体（VDR）结合，调节肠道微生物群落，促进有益细菌的表达，从而增强抗肿瘤免疫。

三、相关数据

1. Gc-/-小鼠表现出免疫依赖、可传递的肿瘤抗性

作者使用5555 BrafV600E黑色素瘤细胞系，在Gc-/-小鼠和Gc+/+小鼠中测试Gc的抗肿瘤免疫作用。结果显示，Gc-/-小鼠能更好地控制肿瘤生长，肿瘤内CD4+和CD8+T细胞积累更多。CD8+T细胞耗竭后，Gc-/-小鼠的抗肿瘤免疫减弱。此外，Gc-/-荷瘤小鼠对免疫疗法的响应也更强。

Gc缺失增强CD8+T细胞依赖性的肿瘤控制，并增强对免疫疗法的响应

作者发现Gc-/-小鼠的肿瘤抗性可通过微生物群传递给同笼饲养的Gc+/+小鼠和WT小鼠，且这种传递性是可逆转的。粪便移植实验也证实了这一点，而抗生素处理会抑制Gc-/-小鼠的抗肿瘤能力。Gc缺陷小鼠的肠道微生物在抗肿瘤的同时不改变肠道屏障或粘膜免疫功能。进一步研究发现，这种传递的肿瘤抗性依赖于免疫系统，特别是先天免疫和适应性免疫，且MyD88在造血区室中的表达对于增强肿瘤控制至关重要。

Gc-/-供体小鼠的粪便移植（FT）可增加受体小鼠的抗癌免疫力

2. 维生素D可利用性决定小鼠肿瘤抗性可否传递

作者发现Gc-/-小鼠的抗肿瘤能力不依赖于肌动蛋白相关途径，而是与维生素D水平有关。维生素D缺乏会消除Gc-/-小鼠的抗肿瘤优势，而维生素D补充则能增强WT小鼠的抗肿瘤能力。无菌鼠无法从高维生素D饮食中获益，表明微生物群在介导这种效果中起关键作用。维生素D水平在受体小鼠中也是必要的，以接受Gc-/-小鼠粪便移植带来的抗肿瘤作用。此外，高维生素D饮食还能增强免疫检查点阻断疗法的效果。这些结果表明，高维生素D水平有利于抗癌免疫。

Gc缺失通过改变肠道微生物群增加维生素D依赖性抗癌免疫

3. 小鼠体内维生素D水平升高有利于上调增强癌症免疫力的微生物群

前面的研究发现，尽管Rag1−/−、Batf3−/−或Myd88−/−小鼠的免疫抵抗力未因维生素D水平提高而增强，但它们的微生物群在高维生素D饮食下仍能诱导WT小鼠的抗肿瘤免疫。于是，作者将焦点转向非免疫因素，特别是维生素D对肠上皮细胞（IEC）的作用。通过构建IEC中VDR缺失的小鼠模型，作者发现高维生素D饮食无法增加这些小鼠的肿瘤抗性，且它们的粪便也无法传递肿瘤抗性。这表明维生素D通过IEC改变肠道微生物群，从而增强免疫介导的癌症控制。

VitD通过肠道上皮中的VDR改变肠道微生物群并控制肿瘤

作者通过宏基因组分析，比较了不同维生素D水平和基因型下小鼠的菌群变化，发现62种基因产物和两个细菌类群受维生素D调控。其中，脆弱双歧杆菌在维生素D充足时增加，而短双歧杆菌减少。实验表明，灌胃脆弱双歧杆菌能增强小鼠的肿瘤抗性，但这种效果依赖于维生素D的可用性。

维生素D促进肿瘤抗性

4. 人体维生素D水平与癌症抗性间的相关性

作者通过ChIP-seq数据集构建了VitD-VDR基因特征指标，并利用TCGA数据库分析了不同癌症中该指标的表达情况。结果发现，低VitD-VDR表达与较差的生存率、更晚期疾病、免疫检查点抑制剂治疗响应差及疾病进展快相关。此外，大规模临床试验数据也显示，低维生素D血清水平可能是人类癌症进展的潜在危险因素。

VitD水平与低癌症风险及提升的病人存活率相关

四、总结

本研究表明，Gc基因缺失或维生素D补充可通过IEC的VDR改变肠道微生物组，增强癌症免疫力。IEC的维生素D信号通路受损会改变微生物组，影响小鼠抗癌免疫。同时，人类患者的维生素D状态和肿瘤VitD-VDR特征也与癌症发病率、存活率及对免疫疗法的响应有关。

文献来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh7954

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