肿瘤细胞内在的表观遗传失调塑造了癌症相关成纤维细胞的异质性，

从而在代谢上支持胰腺癌

一、背景

        胰腺导管腺癌(PDAC)是高致死率的恶性肿瘤，其发生受肿瘤细胞分子改变和肿瘤微环境(TME)变化的复杂调控。CAFs是PDAC-TME的关键成分，具有异质性，包括myCAF、iCAF和apCAF等亚群，通过分泌细胞因子和代谢物影响肿瘤和免疫细胞。尽管CAF异质性受肿瘤细胞和TME信号的空间调节，但肿瘤内在因素，特别是表观遗传失调，对CAF表型和功能的影响尚不清楚。SETD2作为组蛋白H3K36三甲基转移酶，在多种肿瘤中常发生突变或拷贝数变异，对TME有重要影响，因此针对SETD2突变或缺乏患者的个体化治疗方案具有广泛意义。

二、模式图

三、研究结果

1. SETD2缺陷的胰腺肿瘤中线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS)发生激活

SETD2突变常见于多种肿瘤，包括PDAC，并显著促进OXPHOS。在PDAC中，低SETD2表达也呈现类似效应，且此作用还见于其他肿瘤。利用GEMM和scRNA-seq，研究者分析了Setd功能正常与Setd2缺陷型小鼠的胰腺肿瘤，识别出6个细胞聚类。进一步分析腺泡/导管细胞，发现5个亚群，其中导管#3在KSC肿瘤中更常见，且特征基因在炎症反应、脂质代谢、OXPHOS和细胞分化方面富集。SCENIC和GSEA分析也支持这些发现，KSC肿瘤表现出增强的OXPHOS和脂肪酸代谢，以及线粒体呼吸和OCR增加。

线粒体 OXPHOS 在人和小鼠SETD2缺陷的胰腺肿瘤中发生激活

2. 增强线粒体OXPHOS驱动setd2缺陷肿瘤的进展

       为评估OXPHOS升高对Setd2缺陷胰腺肿瘤的影响，研究者使用Gboxin（一种OXPHOS抑制剂）。在胰腺肿瘤类器官中，Gboxin对KSC肿瘤的大小减少更显著，且KSC肿瘤显示增强的OXPHOS依赖性和干细胞特征。S-Gboxin（Gboxin的改良形式）在体内显著抑制肿瘤生长和肝脏转移，延长KSC小鼠生存期，并明显抑制Setd2KO肿瘤中的OXPHOS活性。原位胰腺肿瘤模型也证实S-Gboxin对Setd2KO肿瘤有显著抑制作用，而对Setd2WT肿瘤影响较小。这些结果强调了OXPHOS升高在驱动Setd2缺陷胰腺肿瘤进展中的关键作用。

Setd2缺陷肿瘤进展中线粒体 OXPHOS 增强

3. 富含脂质的 TME 在Setd2缺陷的胰腺肿瘤中支持线粒体FAO-OXPHOS

       为探究Setd2KO PDAC细胞中OXPHOS升高的原因，研究者对Setd2WT和Setd2KO细胞进行分类，并使用代谢抑制剂处理。发现Setd2缺陷的PDAC细胞更依赖脂肪酸β-氧化来维持OXPHOS。在体内，抑制剂均抑制Setd2KO肿瘤生长，其中依托莫西效果最佳。此外，原位Setd2KO肿瘤中存在大量脂肪细胞样细胞，富含脂滴，且这些细胞主要是癌相关成纤维细胞(caF)。与Setd2WT肿瘤相比，Setd2KO肿瘤的caF含有更多中性脂、甘油三酯、非酯化脂肪酸和胆固醇。

4. scRNA-seq分析鉴定了Setd2缺失胰腺肿瘤中具有脂质丰富特征的独特CAF亚群

       研究者重新分析了GEMM的scRNA-seq数据，发现4个CAF亚聚类(C0-C3)，其中C3在KC肿瘤中普遍，C2在KSC肿瘤中占主导。伪时间排序揭示了它们的不同进化轨迹。C3与myCAF相似，而C2具有独特的脂质代谢转录组，主要由Abca8a、Cxcl14和Lpl标记。在KSC肿瘤中，α-SMA+ CAF少见，而FAP+ CAF显著增加，且主要位于肿瘤细胞近端。ABCA8a+FAP+ CAF在KSC肿瘤中比例较高，且富含中性脂质、甘油三酯和非酯化脂肪酸，证实了其富脂表型。这些CAF亚群的空间分布表明它们可能与肿瘤细胞有密切相互作用。

scRNA-seq 分析在Setd2缺陷的胰腺肿瘤中鉴定出具有富含脂质特征的独特 CAF 子集

5. 肿瘤细胞衍生的 BMP2 驱动脂质负载的 CAF 分化

研究发现，setd2缺陷胰腺肿瘤中富含脂质的CAF受BMP信号调控。BMP2主要由导管3亚聚类表达，并与C2 CAF中的受体相互作用，同时C2 CAF自分泌BMP4。BMP2/BMP4诱导祖细胞向脂质储存细胞分化。中和BMP2抗体可阻止脂质积累，且沉默BMP2显著减少Setd2KO肿瘤中脂质负载CAF的形成，阻碍肿瘤进展。

6. 富含脂质的CAFs通过ABCA8a转运脂质以维持肿瘤生长

研究发现，setd2缺陷肿瘤中的CAF能高效地将脂质转移到肿瘤细胞中，支持其OXPHOS和生长。ABCA8a在脂质负载CAF中升高，促进脂质外排和转运至PDAC细胞。脂质通过细胞外囊泡，特别是中等大小（类似HDL颗粒）的部分进行转运。在体内，iPSC中ABCA8a的过表达加速Setd2KO肿瘤生长，而缺失则消除致瘤功能。Abca8a−/−小鼠中setd2缺陷PDAC细胞生长更慢，表明ABCA8a转运体对肿瘤生长有重要影响。

7. Setd2丢失引起的异位 H3K27Ac 沉积导致胰腺肿瘤转录组重编程

Setd2KO的KSC小鼠肿瘤中H3K27me3和H3K27Ac水平上升，H3K36me3水平下降，同时乙酰辅酶A增加。CUT&Tag分析显示Setd2KO PDAC细胞中H3K27Ac增益的基因上调，与ECM受体、谷胱甘肽代谢、细胞迁移和OXPHOS等相关。Setd2缺失导致H3K27Ac异位沉积，转录组重编程，影响肿瘤代谢适应和进展。JQ1能部分抑制Setd2KO肿瘤生长和异位H3K27Ac沉积上调的基因表达。

Setd2丢失引起的异位 H3K27Ac 沉积导致胰腺肿瘤转录组重编程

8. SETD2/H3K36me3 水平、CAF 亚型和 OXPHOS 依赖性在人 PDAC 中的临床意义

       人PDAC中SETD2/H3K36me3水平与ABCA8+FAP+ CAF负相关。H3K36me3低的PDAC组织有脂肪细胞样细胞和低分化肿瘤细胞，且FAP水平高、PDPN水平低。SETD2突变或低表达的PDAC OXPHOS活性更高。PDX模型中，H3K36me3低的PDAC对S-Gboxin和JQ1治疗更敏感。

四、结论

        scRNA-seq发现Setd2缺陷胰腺肿瘤中有ABCA8a标记的脂质丰富CAF亚群。SETD2缺失导致H3K27Ac异位增益，释放BMP2信号，促使CAF分化为脂质丰富表型，并通过ABCA8a为肿瘤线粒体供脂，促进进展。研究揭示了CAF异质性与肿瘤表观遗传失调及代谢相互作用的新联系。

参考文献：

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