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肠道微生物碳水化合物代谢导致胰岛素抵抗

发布日期:2024-10-09

肠道微生物碳水化合物代谢导致胰岛素抵抗


一、背景

胰岛素抵抗构成了代谢综合征与2型糖尿病的核心病理特征,同时,肠道微生物群落对胰岛素抵抗具有显著影响。这些微生物共生体通过代谢碳水化合物,为宿主提供了约10%的总能量来源,并在肥胖及糖尿病前期的病理过程中起到了关键作用。然而,这一过程的根本机制目前尚未被完全揭示。


二、实验路线

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三、研究结果

1. IR 中粪便碳水化合物含量增加

研究者团队深入分析了306名个体的数据,主要关注胰岛素抵抗(IR,HOMA-IR≥2.5)。他们发现IR与代谢综合征(MetS)临床特征高度重叠,仅血压和性别有差异。利用质谱技术,团队鉴定了多种粪便和血浆代谢物,并归类为共丰度组(CAG)和KEGG类别。同时,采用基因表达帽分析(CAGE)技术获取了高精度的PBMC转录组信息。

通过比较,粪便代谢组学数据在预测IR方面优于16S分析和宏基因组学特征。进一步分析显示,与IR显著相关的亲水性代谢物多为碳水化合物,特别是单糖,且短链脂肪酸(SCFA)也有所增加。KEGG通路富集分析证实了这些代谢物参与碳水化合物代谢,且单糖与IR、MetS、肥胖和糖尿病前期均显著相关。

综上所述,研究发现IR和MetS患者粪便中碳水化合物降解产物(如单糖)增多。

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(粪便碳水化合物代谢物在 IR 中发生明显改变)


2. IR 中微生物与代谢物的关系

研究者团队利用16S rRNA测序分析了参与者的肠道微生物组成,确定了四个细菌聚类。其中,聚类C中IR比例明显较低,且与其他聚类在代谢参数上存在差异。他们构建了微生物-代谢物网络,发现IR相关的粪便碳水化合物主要与第1组和第4组细菌相关,特别是毛螺科的Dorea。相比之下,大多数碳水化合物与第2组细菌呈负相关。IR相关的粪便碳水化合物还与碳水化合物代谢和运输相关的KEGG通路正相关,而与碳水化合物分解代谢相关的通路负相关。此外,与蔗糖和糊精降解相关的细胞外葡萄糖苷酶在聚类C中丰度显著不同,表明糖苷酶的变化与聚类分类密切相关。

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(IR 相关粪便代谢物与肠道微生物群和微生物遗传功能的改变有关)


3. 粪便碳水化合物和 IR 中的炎症

研究者分析了IR的宿主炎症特征与粪便碳水化合物之间的关联。跨组学相关性网络显示,粪便碳水化合物与细菌和宿主IR相关特征(特别是细胞因子)密切相关。其中,IL-10与粪便碳水化合物关联最显著,并与PBMC转录本有关。粪便碳水化合物与IL-10、脂联素、瘦素和serpin E1等细胞因子特别相关,且其作用远高于属水平丰度。计算机模拟表明,这些细胞因子介导了粪便碳水化合物与宿主IR标记物之间的因果关系,且存在独特的对应关系,如IL-10特异地介导某些单糖的作用。

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(粪便碳水化合物代谢物与 IR 中的细胞因子水平相关)


4.实验模型中的 IS 相关细菌

研究者检测了7种与IS相关的候选细菌的治疗效果。在高脂肪饮食小鼠中,A. indistinctus、Alistipes Finegoldii和Bacteroides thetaiotaomicron处理能显著降低餐后血糖,改善IR,其中A. indistinctus效果最显著。A. indistinctus还能改善体重增加、肝脏异位甘油三酯积累和葡萄糖耐受不良。代谢测量显示,A. indistinctus处理减少了碳水化合物氧化,降低了肠道中宿主可利用的碳水化合物。盲肠代谢物分析发现,几种碳水化合物(包括果糖)减少,血清果糖也降低。胰岛素耐量试验的AUC与盲肠单糖呈正相关。这些发现表明,A. indistinctus可改善小鼠IR并影响肠道碳水化合物代谢。

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(IS 相关细菌在实验模型中改善 IR)


四、结论

本研究结合粪便代谢组学、宿主代谢组学和宏基因组学数据,分析了微生物组在胰岛素抵抗中的作用。研究发现,胰岛素抵抗个体粪便中碳水化合物尤其是单糖增加,且与微生物代谢和宿主炎症细胞因子相关。同时,鉴定出与胰岛素抵抗和敏感性相关的肠道细菌,这些细菌具有独特的碳水化合物代谢模式,并能在小鼠模型中改善胰岛素抵抗的宿主表型。


参考文献:

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