Cancer Cell发表PD-1治疗结直肠癌患者局部和全身免疫的演变轨迹图

        2024年7月8日，北京大学张泽民、武爱文、王东方共同通讯在Cancer Cell (IF=48.8) 发表题为“Spatiotemporal single-cellanalysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in colorectal cancer”的研究论文，该研究分析了来自22例PD-1阻断患者的多个序列单细胞样本，以绘制结直肠癌患者局部和全身免疫的演变。

       肿瘤内细胞程序复杂多变，Tex与Ttr-like CD8+T细胞对疗效影响显著。PD-1阻断后，Tex细胞比例变化关联多样肿瘤细胞。有趣的是，肿瘤内血液相关Ttr样细胞减少不明显，其高量反预示好疗效。此外，基线时循环CD8+T细胞MHC II特征高者，应答更佳。此研究为结直肠癌新辅助PD-1阻断疗法揭示了细胞动力学的关键信息，为优化治疗策略提供了新视角。

免疫检查点阻断(ICB)在癌症治疗中激发强大的T细胞抗肿瘤活性，同时深刻改造局部肿瘤微环境及全身免疫系统。在结直肠癌(CRC)领域，ICB尤其惠及微卫星不稳定性(MSI)或错配修复(MMR)缺陷患者。但现实是，多数CRC患者属于微卫星稳定(MSS)型，且MSI-high虽为ICB疗效的可靠标志，却非绝对保证。更令人意外的是，部分MSS结肠肿瘤也对ICB产生积极反应。这提示我们，深入理解ICB治疗过程中的细胞与分子动态变化，是解锁更多CRC患者治疗新途径的关键所在，有望让更广泛的患者群体受益于此先进疗法。

肿瘤生态系统犹如一个复杂的社区，由多样细胞共存，既异质又高度协调。在免疫治疗下，TME内细胞群体可同步调整，此现象在乳腺癌、肾癌、肝癌及MMR缺陷结肠癌中均有显现。但当前研究多聚焦于孤立细胞群，探索其潜在互动，却忽略了治疗下TME内细胞成分的协同进化全景。构建治疗干预下TME细胞行为的系统图谱，对于深入理解肿瘤免疫响应至关重要。

ICB旨在激活T细胞以根除肿瘤。其中，肿瘤反应性CD8+ T (Ttr)细胞是关键，它们能精准攻击癌细胞。在肿瘤微环境(TME)中，Ttr细胞呈现多种分化阶段，从初现疲态到终极分化。治疗前，Ttr常显衰竭态，而ICB治疗能有效激活它们，并与前体耗尽T细胞紧密关联。深入分析Ttr细胞的功能亚型及其在治疗前后的变化，对于揭示CRC患者对ICB治疗的细胞反应机制至关重要。

研究者运用多模态单细胞RNA及TCR测序技术，深入剖析了结直肠癌患者在接受新辅助PD-1阻断治疗后的细胞变化。通过对血液、正常组织与肿瘤组织的连续采样，揭示了治疗过程中的细胞动态与反应模式。特别是，长期监测肿瘤内细胞变化，发现了不同细胞亚型的时序演变，以及完全应答者中血液相关Ttr样细胞的高丰度。此外，基于循环CD8+ T细胞的特征分析，能在治疗前准确区分治疗反应类型。该研究不仅全面描绘了CRC免疫治疗期间免疫系统的时空特征，还揭示了ICB反应性的细胞与分子机制，为优化CRC免疫治疗策略提供了宝贵洞见。

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