PDX模型在肿瘤医学中的应用进展

       动物实验为细胞与临床间关键桥梁，其模型因近似人类系统，常用于疾病研究。在肿瘤学，动物模型揭示肿瘤遗传机制。随精准医疗发展，科学家探索更贴近人类肿瘤的PDX模型，该模型保留患者病理与遗传特征，助力疗效评估与药物筛选，成为转化医学的桥梁。

1. PDX模型的优势

主要内容：NCI-60细胞系因遗传变异大、缺乏肿瘤异质性和基质微环境，药物筛选成功率低。PDX模型通过患者肿瘤样本移植至免疫缺陷小鼠体内，保留了肿瘤微环境、遗传特征和组织学特性，提高了药物筛选准确性。PDX模型避免了细胞系传代导致的异质性丧失，能更真实模拟肿瘤生长过程，其反应性与患者相似，成为抗癌药物研究的热门模型。

2.PDX模型的建模方法

      PDX模型的建立依赖于将肿瘤标本直接移植到免疫功能低下的动物体内,免疫功能缺陷不同的小鼠,其移植成功率也不同Nude

2.1 皮下PDX移植模型

       免疫缺陷小鼠皮下移植法广泛用于构建PDX模型，其优势在于保持肿瘤异质性、模拟原始微环境，且便于监测生长。此法尤其适用于结肠癌等消化系统肿瘤，成功率高。但乳腺癌等类型则面临挑战，如雌激素受体阳性乳腺癌移植率低。研究揭示特定基因表达变化（如LmcRNA-AGPG、miRNA-133a-3p）或靶向治疗（如抑制PAK4）可影响肿瘤生长。此外，根据肿瘤类型和研究目标，选择合适的移植部位（如肾包膜下）可提升成功率，表明个性化方案对PDX模型构建至关重要。

2.2 肾包膜下移植模型

       肾包膜下移植因其丰富的血管网络，为早期肿瘤提供了优越的生长环境，不仅促进了组织生长，还保留了肿瘤的原发异质性和遗传特性，从而显著提升了包括宫颈癌、非小细胞肺癌及高风险子宫内膜癌在内的多种肿瘤移植成功率。尤其对于非小细胞肺癌，肾包膜下植入效率高达90%，远超皮下方法。此技术还缩短了模型建立时间，对实现个性化癌症治疗的实时数据反馈至关重要。然而，其操作复杂度高，要求操作者具备深厚的外科技能，且肿瘤尺寸监控存在难度，需综合考虑利弊选择应用。

2.3 原位异体移植模型
      PDX模型多选皮下或肾包膜移植，但缺乏原位环境，限制了对肿瘤自然演化的模拟。PDOX模型通过原位异体移植，不仅模拟原发肿瘤环境，还能引发转移，是研究转移瘤的理想选择。与PDX相比，PDOX在视网膜母细胞瘤和前列腺癌等肿瘤的原位移植中表现出更高的成功率，且能更真实地反映肿瘤侵袭转移的生物学特性。PDOX还具备预测患者预后、指导个体化治疗的潜力。然而，PDOX肿瘤深藏体内，监测难度大，尤其是转移灶定位。因此，开发易于监测的PDOX模型成为未来研究的重要方向，以充分利用其模拟肿瘤演化的优势。

3. PDX模型的应用

3.1 PDX模型在精准医学中的应用

        肿瘤学进步与癌症基因型、表型认知并行，驱动精准医学时代。精准治疗基于患者基因特征，优化疗效并减少副作用。PDX模型因保留肿瘤个体基因特性及异质性，成为精准医疗理想体内模型。结合外显子测序与比较基因组学，依据患者基因信息定制治疗策略，PDX在药物测试及药效评估中至关重要，覆盖胰腺癌、乳腺癌等。针对白血病，PDX亦展现潜力。个性化医疗借PDX模型在多种癌症中取得突破，未来随测序与生物信息学发展，将汇聚海量数据，深化临床研究。

3.2 PDX模型在抗肿瘤药物开发中的应用

      当前，新抗癌药物临床成功率低，常因传统临床前模型预测力不足。PDX模型作为“临床试验0期”，在评估Osimertinib等药物疗效上表现优异，并助力发现药物敏感标志物和筛选组合策略。在47个结直肠癌模型中，西妥昔单抗反应率与患者数据一致。对于多癌种化疗药，PDX模型测试反应率亦与临床相符，凸显其在抗癌新药临床前筛选中的关键角色。

3.3 PDX在基础研究中的应用

      目前PDX模型是验证传统细胞系衍生模型结论的有力手段。例如,PDX模型证实，白血病抑制因子受体的反馈激活是组蛋白去乙酰化酶抑制剂在乳腺癌中疗效欠佳的原因。Wu等通过PDX模型证明溴区包含蛋白4 (bromodomain containing4,BRD4)抑制剂显著降低了肿瘤的体积为靶向抑制BRD4作为治疗食管癌的有效策略提供了实验基础。因此,PDX模型可以作为评估癌症候选生物标志物的有效手段

4. PDX模型存在的不足

     PDX模型在癌症研究中有优势但受多重局限。高成本、低成功率、长建模时间、有限适用肿瘤类型、伦理审批繁琐、基因组变化及免疫缺陷是其主要不足。尤其在评估免疫疗法时受限，因无法模拟真实肿瘤免疫反应。人源化小鼠模型虽在探索中，但仍有待深入研究以完善其应用于肿瘤免疫学的能力。

5. 展望

     随着科学技术的不断进步,PDX模型在优化肿瘤患者的治疗方案,拓宽个性化医疗方面是较为合适的临床前工具之一。建立 人源化PDX模型将进一步提高移植成功率,也能加速这种临床前模型的推广应用。总之,随着PDX模型的标准化和不断改进,与肿瘤类器官等其他模型相互补充,有望为肿瘤的个体化治疗研究提供更加理想的平台。 

参考文献：马双平,马静,张洁,张俊河. PDX 模型在肿瘤医学中的应用进展[J].中国实验动物学报,2023,31(2):245~250.

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