抑郁症是全球性健康问题，尚无特效治疗手段。动物模型在抑郁症机理及药物研究中至关重要。现有模型包括应激模型、损伤模型、化学诱导模型和转基因模型，它们结合了行为学和分子生物学技术，能模拟人抑郁症特征。这些模型在表面效度、结构效度和预测效度方面各有特点，对抗抑郁药物的开发和疾病机理研究有重要作用，有助于深入理解抑郁症并寻求有效治疗方法。

应激模型

1.环境应激模型

慢性不可预知轻度应激

慢性不可预知轻度应激（UCMS）模型通过将动物长期置于不可预测的温和应激环境中，模拟抑郁症的核心症状，如快感缺失、体重减轻和睡眠紊乱。该模型揭示了抑郁症的神经生物学机制，涉及神经细胞的萎缩与凋亡、腺皮质轴的亢进以及炎症因子的异常。UCMS模型不仅展示了与抑郁症患者相似的病理改变，而且为抗抑郁药物筛选提供了有效平台。然而，模型建立耗时且对实验条件敏感，可能导致结果在不同实验室间的不一致。尽管如此，UCMS模型在抑郁症研究中仍具有重要地位，为理解抑郁症的发病机制和开发新疗法提供了宝贵线索。

获得性无助

获得性无助模型通过让大鼠接受无法逃避的厌恶性刺激后，在可逃避环境中表现出逃避行为及运动活性的降低，伴随食欲减退、体重减轻等症状。该模型揭示了单胺类递质系统的显著改变，特别是5-HT神经元的激活和去甲肾上腺素、多巴胺信号传导的降低。抗抑郁药物通过慢性给药可逆转模型症状，提示其通过神经营养因子类物质发挥作用。脑源性神经营养因子（BDNF）和腺皮质轴（HPA轴）在模型发病中起重要作用。谷氨酸系统也被视为抑郁症治疗的新靶标，特别是NMDA受体。此外，先天性LH品系大鼠的研究揭示了外侧缰核的高度活跃性作为新的治疗靶标。此模型常用于基因与表型关系研究，尽管其缺陷在于抑郁样症状持续时间较短，不适于长期抗抑郁药物筛选。

生命早期应激

母婴分离（MS）是一种实验模型，通过打破啮齿类动物出生后的HPA轴应激低反应期，导致糖皮质激素升高，进而影响神经递质系统如谷氨酸和GABA，引发焦虑样行为和情感障碍。MS还影响即刻早期基因c-Fos表达、基因区域甲基化、以及海马miRNAs表达，这些变化可被抗抑郁药物逆转。MS对灵长类动物也有类似影响，减少海马中盐皮质激素受体和糖皮质激素受体的mRNA表达，并改变生物节律系统。MS模型模拟了人类早期应激情景，对研究儿童母爱缺失等相关的抑郁行为和神经机制具有重要意义。

2.社会应激模型

通过与侵略性动物共养，弱势动物表现出长期的行为和神经改变，如焦虑和抑郁样症状。树鼩和食蟹猴的社会挫败模型成功模拟了这些改变，包括抑郁样行为、内分泌异常和神经结构变化。这些模型对于研究抑郁症的社会性和神经机制具有重要价值，特别是非人灵长类动物模型，因其社会环境和行为模式与人类相似，更具参考价值。

损伤模型

嗅球与边缘系统功能密切相关，对情绪、内分泌和记忆有重要影响。大鼠嗅球切除模型是抗抑郁药物研发的常用模型，它揭示了嗅球系统功能障碍与抑郁发生的联系。该模型揭示了多个神经递质及受体的变化，包括多巴胺、5-HT、GABA等的改变，并导致了一系列生理和行为的变化，如免疫反应、氧化损伤增加、海马可塑性受损等。尽管该模型存在耗时和操作要求高的局限，但它在抗抑郁药物筛选和机制研究中仍具有重要价值。此外，卵巢切除模型也提供了对雌性抑郁样症状治疗效果的评估工具。